干细胞修饰后 治心衰希望更大

干细胞修饰后 治心衰希望更大

 心血管病是头号杀手
　　终末期心脏病（ESHD）是各种心血管疾病所致的心功能衰竭综合征，是临床治疗的焦点及难点。有统计显示，ESHD平均生存时间短于恶性肿瘤。虽然一些药物的广泛使用，以及心脏再同步化治疗和ICD植入的增加，使生存时间有所延长，但整体预后还很差。
　　受伤心肌细胞 总是“一去不返”
　　人体在生存、发育过程中，体内大部分细胞在不停地进行分裂、增殖、死亡、再生，以保持一个动态平衡。人体器官中有的细胞再生能力强，比如肝脏细胞每3个月就能更新一次。而心肌细胞是终末不分化细胞，一旦发生坏死，就无法再生，因此心脏的自我修复能力很差。随着心肌细胞的丢失，心脏收缩功能逐渐降低，最终导致ESHD，其主要病理改变为有功能的心肌细胞数量减少、残存心肌细胞功能降低和血管新生功能障碍。目前除了心脏移植外，仍缺乏针对ESHD病理改变的有效治疗方法，而供体的稀缺、经济条件等限制，让许多病人丧失了治疗机会。
　　干细胞移植 多是“杯水车薪”
　　干细胞移植是心肌修复治疗的热点研究领域。但干细胞移植只能改善病人近期的心功能，远期疗效不佳。为何会这样呢？原因有三。第一，干细胞移植的数量不够。以心肌梗死为例，人体的心脏大概有40亿个心肌细胞，一次大面积心肌梗死，大约坏死10亿个心肌细胞。目前国内外开展的干细胞移植治疗，一次性移植细胞总量也就在几千万个左右，数量上远远不能满足需求。第二，移植的干细胞能够在心肌组织中定植的只有1%～3%，即使所有细胞都存活下来，也仅仅能取代千分之一到万分之一的坏死心肌。第三，ESHD病人心肌微环境很差，可能持续存在缺血、缺氧和炎症，导致移植的干细胞不容易生存，很快死亡。用通俗的话说，土壤贫瘠，再好的种子也活不下来。干细胞移植治疗ESHD因此进入了死胡同。
　　逆向思维 从肿瘤研究借灵感
　　2005年发表在Nature Reviews Cancer上的一篇文章引起了我们的注意。肿瘤细胞过度表达整合素连接激酶（ILK），使得肿瘤细胞抗凋亡能力、增殖和血管新生能力增强，而抑制ILK表达可以抑制肿瘤生长。心脏组织本身也高表达ILK，但显而易见，ESHD呈现的是与肿瘤完全相反的病理改变。我们由此产生灵感，尝试从肿瘤研究中寻找治疗ESHD的新方法。
　　2009年，我们团队在国际上首次把ILK基因治疗用于动物心肌梗死后心脏重构的预防，取得了超过预期的疗效，接受ILK基因转染的动物心肌细胞凋亡减少、增殖与血管新生能力增强。研究成果发表在心血管领域权威期刊Circulation上，被该刊主编誉为“ILK基因治疗心肌梗死的第一次成功尝试”。我们近期研究发现，急性心肌梗死后早期心肌组织呈现ILK高表达，随着时间推移，ILK的表达逐渐减少，病人心脏收缩功能也逐步下降，提示ILK表达的下调，本身可能就是心功能衰竭发生发展的重要因素。该研究结果于2011年9月发表于PLoS one上。针对这一现象，我们尝试用ILK基因转染来治疗患有扩张性心肌病的动物，并取得了喜人的结果。ILK基因治疗无疑点亮了ESHD治疗的漫漫长路。
　　干细胞与基因 或能“强强联合”
　　正如前面所描述的，单纯干细胞移植的“性价比”低，那我们能不能通过某些手段来提高干细胞移植的效率呢？我们团队想到了干细胞修饰。通过修饰干细胞来提高其自身的生物学功能。修饰后的干细胞分泌因子的能力增加几十倍，抗缺血、抗凋亡能力提高，分化、增殖能力增强。正如土壤和种子的学说，干细胞是种子，而干细胞修饰就相当于改善种子所在土壤的微环境。其他专家在做选种子的工作，而我们团队所做的就是如何培养优良的种子。合适的基因治疗有益于心肌细胞分泌、生长，其中千分之一的心肌细胞有分化能力，通过转基因表达修饰，使得这些细胞功能更强大。既然我们的前期研究显示ILK基因治疗能够改善心脏重构，能够促进细胞增殖、抑制凋亡，用ILK基因来修饰干细胞无疑是“1+1>2”的选择。我们已找到转基因修饰干细胞的有效方法，使得心肌梗死、慢性心力衰竭动物的心功能、死亡率和预后得到明显的改善。目前在完善临床前研究，希望使这种干细胞修饰后移植的治疗方法能应用于临床ESHD病人。